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美国甲状腺学会2015甲状腺髓样癌指南解读
2015年05月04日14:36来源:临床肿瘤学论坛

2007年ATA组织临床及基础医学专家,对公开发表的关于甲状腺髓样癌文献进行系统回顾,提出了基于循证医学指南——《美国甲状腺学会:甲状腺髓样癌的处理》。该指南发表在ATA官方杂志《Thyroid》2009年第6期,其对临床医生在甲状腺髓样癌的诊治上有重要的指导意义。时隔6年,ATA对2009年版指南进行了第一次修订。此次修订更新了近年来甲状腺髓样癌在内分泌学、伦理学、遗传性、分子生物学、肿瘤学、病理学、儿科学、核医学、放射治疗学及外科学方面进展,内容详实,提出67条建议。

2012年中华医学会发布了我国第一版《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》。但对于甲状腺髓样癌,我国各诊疗中心诊疗标准不甚统一,至今未制定符合我国国情的髓样癌诊治指南。通过本次对美国甲状腺学会《修订版ATA甲状腺髓样癌处理指南》(以下简称《指南》)的解读,我们对指南中诊治流程的更新结合我国国情进行阐述,以期为我国相关专业的医生提供参考。

本次《指南》根据2009年的指南进行系统性更新,主要更新内容如下:①将遗传性甲状腺髓样癌的诊疗程序融入整体,不再单独排列;②对遗传性髓样癌的分型,危险度分级及相应处理进行较大改动;③多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)综合征、肾上腺嗜铬细胞瘤(PHEO)及甲状旁腺功能亢进(HPTH)的筛查时间改变及具体细节有所补充及更新;④诊断部分新增“病理学检查”、“细胞学检查”等;⑤更加强调了血清降钙素(Ctn)及癌胚抗原(CEA)检测在肿瘤诊断、治疗、预后的作用;⑥预后因素增加了患者发病年龄及淋巴结转移个数;⑦新增晚期靶向药物凡他尼布、卡博替尼的研究结果。

遗传性髓样癌的危险度分级、分型及相应处理的改动

危险度分级更新2009年的ATA指南将遗传性甲状腺髓样癌中不同的RET基因突变定义为A、B、C、D4个等级,从A到D级肿瘤的恶性度增高。然而,同一时期第7届国际MEN协作组、北美神经内分泌肿瘤协会、美国国立综合癌症网络(NCCN)3个组织发布的指南将遗传性髓样癌的危险度定义为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级或“高”、“更高”、“最高”。因此,修订版的ATA指南建议将D级突变更新为“最高危”(highestrisk),将C级突变更新为“高危”(highrisk),将A及B级突变合并更新为“中危”(moderaterisk)。ATA最高危包括了MEN2B及M918T密码子突变患者,ATA高危包括C634密码子突变患者,ATA中危包括除M918T及C634密码子突变的其他RET基因突变患者。

MEN2综合征的再分类

新版指南延续了MEN2综合征的两大分类:MEN2A及MEN2B,其中MEN2A约占95%。以往认为仅家族性甲状腺髓样癌(FMTC)为MEN2A的一种特殊类型,而新指南将MEN2A的内容进行了重新细分,将其分为4个变种:经典型MEN2A、伴随皮肤苔藓淀粉样变(CLA)的MEN2A、伴随先天性巨结肠(HD)的MEN2A及FMTC。

经典型MEN2A在MEN2A中最为常见,表现为甲状腺髓样癌,及少数患者的PHEO及甲状旁腺亢进(HPTH)。除甲状腺髓样癌外,嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的临床表现外显性因不同基因及不同家系均有差异。伴随皮肤苔藓淀粉样变的MEN2A几乎均发生在C634密码子突变,典型的皮肤苔藓淀粉样变临床表现为脊柱T2-T6对应的背部肩胛区皮肤病损并瘙痒。伴随先天性巨结肠的MEN2A,一般为RET基因10号外显子的点突变所致,约占MEN2A的7%。FMTC指家族中除MTC外无嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的表达

MEN2B综合征除MTC及嗜铬细胞瘤外还表现为特征性外貌、眼部异常、骨骼畸形及消化道节细胞神经瘤病,消化道梗阻的临床表现。MEN2B中95%的患者为16号外显子M918T突变,不足5%的患者为15号外显子A883突变,亦有少见的804密码子串联突变报道。新指南提出75%的MEN2B为散发病变,即新生突变者,25%患者为家族性发病。这可能是因为M918T突变为致死性突变,MEN2B常常幼年期发病又无法治愈的缘故

遗传性髓样癌的预防性治疗更新

旧版指南发表后,遗传性髓样癌的预防性治疗面临的最大挑战也就是患儿及家长的依从性问题。对此新版指南更加强调了与患儿家长的沟通问题,“外科医生、儿科医生应与患者家长协商后,共同决定预防性治疗的时间”。ATA最高危及ATA高危推荐的预防性切除时间仍然分别是1岁内及5岁内。对于ATA中危(即旧版ATA-A&B)更加强调了随访的重要性。患儿满5岁后开始接受体格检查、血清降钙素及颈部超声的筛查,一旦发现降钙素升高,则建议手术治疗。然而每半年或一年的检查,常常因为患者较差的依从性推延至数年甚至数十年。如果患者家长担心难以做到定期随访,建议患儿5岁左右手术。另外,新版指南指出,由于婴儿及儿童的甲状旁腺十分微小呈透明样,尤其强调了要求有经验的外科医生主刀手术。MEN2综合征嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的更新

旧版指南提示MEN2B、630及634密码子突变的嗜铬细胞瘤筛查时间为8岁,其他密码子突变应从20岁开始筛查,但未提及对甲状旁腺亢进的筛查。新版指南推荐对ATA最高危及ATA高危患者于11岁时,ATA中危患者于16岁时开始进行嗜铬细胞瘤筛查,并同时行甲状旁腺亢进筛查。

新版指南更新肾上腺手术可选择腹腔镜及后腹腔镜手术,手术可考虑保存部分肾上腺皮质功能。新增了术后的激素替代治疗内容:肾上腺术后应补充糖皮质及盐皮质激素替代至正常,重病或受重伤时应补充糖皮质激素应激处理,同时患者应随身佩戴特制项链或手镯表明自己为无肾上腺者,以帮助患者出现肾上腺危象后的急诊处理。

新增“病理学检查”和“细胞学检查”病理学检查

新版指南新增病理学检查部分。甲状腺髓样癌的病理学诊断应包括免疫组织化学染色确诊,标志物包括:降钙素、嗜铬粒蛋白(chromogranin)、CEA及甲状腺球蛋白(Tg)。完成甲状腺髓样癌的诊断应遵循美国病理学家协会关于甲状腺癌的报告指南来完成。甲状腺髓样癌患者的病理学诊断,应对患者的整个甲状腺组织进行检查,以明确患者是否有C细胞增生(CCH)及多灶癌变的可能性。

细胞学检查

指南建议凡是直径超过1cm的甲状腺结节均应行细针穿刺细胞学检查。如检查发现不能排除或可疑甲状腺髓样癌时,建议对细胞学洗脱液进行降钙素的检查,如为阳性则诊断MTC成立。并且应对细胞样本进行免疫组织化学染色,同样应包括降钙素、CEA、chromogranin及Tg,如前三项阳性甲状腺球蛋白为阴性,亦可明确MTC诊断。

血清降钙素、癌胚抗原对髓样癌的临床应用

旧版指南中也提及二者对MTC临床诊断、治疗、预后的指导作用,新版指南对其指导意义进行强化,并扩展了其部分应用内容。降钙素及CEA的临床诊断意义

有研究显示,MTC细胞几乎均表达降钙素及CEA,尤其对于C细胞增生、微小癌及限于甲状腺内的MTC;与此相对,有的晚期恶性度高的MTC其CEA呈高表达,而降钙素则表达很少。这表明CEA是C细胞早期分化的标志物,而降钙素为终末分化的标志。指南提出应同时检测患者的血清降钙素及CEA。如果CEA增高而降钙素不高,或者CEA及降钙素均不高,这暗示了甲状腺髓样癌为分化差的癌。

降钙素及CEA的临床治疗意义

版的指南早已提出术前的降钙素基础水平提示了肿瘤的负荷量,预示着淋巴结转移的程度。当血清降钙素小于20pg/ml时,考虑无中央区淋巴结转移风险;当降钙素的基础水平上升至20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml、500pg/ml时分别预示着有同侧中央区及同侧侧颈、对侧中央区、对侧侧颈、对侧侧颈及上纵隔淋巴结转移可能。

基于此结果新版指南提出建议,应根据降钙素的水平决定颈淋巴结的清扫范围。这条建议的推荐级别仅为Ⅰ级,即“既不推荐,也不反对”。紧接着指南提出一条C级的新建议:术前同侧cN1b,对侧侧颈N0时,患者血清降钙素水平如高于200pg/ml,可考虑行对侧侧颈清扫术。虽然两条建议的级别均不高,但既然新指南将其罗列为建议之一,至少表明了血清降钙素检测对颈部淋巴结转移范围的指示作用应该是毋庸置疑的。降钙素及CEA的临床预后意义

术后降钙素倍增时间检测既往亦有提及,而新指南进行了强调。MTC术后患者血清降钙素的倍增时间与肿瘤预后密切相关。少于6个月时,患者5年及10年的生存率分别为25%及8%;6个月~24个月患者生存率分别为92%及37%;而>24个月时,生存率将近100%。因此,指南建议凡是术后降钙素高于正常的患者,每半年均应行降钙素检测并计算倍增时间。指南进一步提出,对于明确有远处转移,而倍增时间>24个月的患者,不建议进行全身化学治疗。

预后因素的更新

2010版美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期在评价MTC预后上涉及了肿瘤大小、被膜外侵犯、淋巴结转移时及远处转移。但缺乏了患者发病年龄、术后血清降钙素水平、淋巴结转移个数及区域等相关预后因素。因此指南认为AJCC指南应将淋巴结转移个数划分为4组:0、1~10、11~20及>20。在术后评价MTC患者预后时,指南建议应考虑TNM分期、淋巴结转移个数及术后血清降钙素水平来预测患者预后,并指导患者的长期随访计划。

晚期MTC患者的靶向治疗遗传性髓样癌患者具有种系的RET突变,而50%的散发型患者亦有实体瘤RET基因突变。除此外,在甲状腺髓样癌组织上亦检测到了VEGF突变、RAS突变等。基于此,一些靶向药物已进入临床研究,并陆续推向市场。这些靶向药物应用RET蛋白通路抑制酪氨酸激酶活性,以达到抑制肿瘤生长、维持患者病情长期稳定的作用。

美国食品药品管理局(FDA)现已批准用于晚期髓样癌的治疗的酪氨酸激酶抑制剂有凡他尼布(vandetanib,2011年)及卡博替尼(cabozantinib,2012年)。其中一项国际参与的凡他尼布Ⅲ期临床试验显示,凡他尼布与安慰剂比可显著延长患者的无进展生存期(30.5个月对19.3个月),客观缓解率更高(45%对13%)。

因此新指南以A级证据推荐,对于晚期MTC患者,酪氨酸激酶抑制剂凡他尼布及卡博替尼应作为一线全身治疗药物。凡他尼布在2012年开展了国内多中心Ⅲ期临床试验,2013年中国医学科学院肿瘤医院结题初步显示效果显著,9名患者中7名仍长期带瘤生存。但凡他尼布在我国的上市时间尚不得而知。

小结

以上便是对2015年《修订版ATA甲状腺髓样癌处理指南》的部分解读。从该指南中可以看出,新版指南在延续旧版的科学性和可靠性外,一些不切实际的条目落实在了现实中,并且在细节处进行了明确解释。如与MEN2综合征家系的沟通本身就是极现实的问题,依从性高,完全能配合医生完成家族基因筛查并定期复查的患者并不多。一些家长也不情愿完全听从医生要求,按时间让孩子完成预防性治疗。新版指南均对此有所解释。

除此之外,我们也能清楚地看到,在国内实际工作中还有许多问题没有得到解决,对于家族性髓样癌的临床治疗仅仅局限于全国少数几个医疗中心的临床研究。由于患者及患者家属的RET基因筛查价格较贵又没有纳入医保,RET基因筛查尚未成为临床的常规检测。我国甲状腺FNA开展尚未普及,更不用说细胞学其他相关检查。除一些各省市大型三甲医院外,血清降钙素检查亦没有普及。对于指南中提到的降钙素对临床的各种指导作用,基本上只是停留在理论阶段。

鉴于我国在甲状腺髓样癌与国外的差距,ATA指南在我国当然无法直接照搬。但是通过积极的学习外国先进的经验,在国内宣传和进行临床研究,亦会对我国各相关专业医生有积极的指导作用,并为我国制定自己的指南提供了巨大支持。

关键词:医学新闻 甲状腺 癌症

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